2018年急性呼吸窘迫综合征及多器官衰竭研究进展
发布日期:2019-01-08 14:08:11 来源:中华医学信息导报 作者:东南大学附属中大医院重症医学科 刘玲 黄英姿 谢剑锋 杨从山 潘纯 徐静媛 刘艾然 孙骎 刘文学 吴昌德 薛明 常炜 张军伟 杨毅 邱海波 浏览次数:

邱海波


  重症医学的临床研究是重症医学不断发展和进步的动力。2018年,重症医学在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸支持、急性肾损伤(AKI)、重症感染治疗与控制、重症营养、重症神经等方面均获得了新的进展,本文对此进行总结,为临床提供参考。

 

一、ARDS与呼吸支持理念的进步

  2018年ARDS的诊治及呼吸支持理念不断更新,主要包括在ARDS严重程度分层、亚型的区分和精准治疗措施的进展以及呼吸支持理念的突破。

  1.   氧合指数导向的ARDS分层及诊断的再思考

  ARDS 柏林标准中根据氧合指数(PaO2/FiO2)将ARDS 分为轻、中、重三层, 并根据不同的严重程度,采取相应的呼吸支持策略。但不少研究发现, 按照轻、中、重的ARDS 分层方式在临床可能并不恰当。2018 年Gattinoni 发表在AJRCCM 的回顾性研究,以150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)为临界值将中度ARDS患者分为轻- 中度和重-中度两组,发现重-中度患者的呼吸力学指标、肺泡塌陷率都明显差于轻-中度组,重- 中度患者的预后也显著差于轻-中度患者。随机对照研究证实,俯卧位通气及早期应用肌松剂改善ARDS预后的随机对照研究中,接受俯卧位及肌松剂治疗也以PaO2/ FiO2<150 mmHg为入选标准。

  ARDS柏林标准主要基于患者最初发病的临床表现及PaO2/ FiO2进行诊断,具有较高的敏感性。但对“Lung safe”纳入患者的数据进行再分析发现,部分ARDS 患者在诊断24 h后病情明显改善, 且已经不符合ARDS的柏林诊断标准。这部分快速恢复的患者被定义为“缓解的ARDS”患者, 而另一部分患者24 h内病情未缓解且仍符合ARDS的柏林诊断标准,这部分患者被定义为“确诊的ARDS”。研究发现“缓解的ARDS”病死率(31%)明显低于“确诊的ARDS”患者(41%)。提示根据ARDS诊断24 h后的病情对患者再次进行分层,可以帮助临床医生对ARDS的病情程度进行更好地评估并指导治疗。

  2.   精准分型导向的ARDS治疗

  精准分型导向的治疗虽然在肿瘤、哮喘等疾病治疗中常规应用,但在存在高度异质性的ARDS患者的诊治中仍处于起步阶段。近期有学者根据ARDS 内在的临床和生物学异质性将ARDS患者进行精准分型,并发现不同亚型ARDS患者可采用不同的临床治疗方案。前瞻队列研究采用ARDS患者炎症、凝血、内皮激活等的20个生物标志物的数据进行聚类,将患者分为“Uninflamed”和“Reactive”两型,发现“Reactive”亚型的病死率为“Uninflamed”亚型的2倍。炎症反应强的“Reactive”患者预后差、易出现多器官功能衰竭, 提出“Reactive”型患者可能需要给予免疫调节治疗,同时炎症反应强的ARDS亚型实施限制性液体管理策略有助于改善预后。此外,对于HARP-2的二次分析显示,对于炎症反应强的ARDS患者,使用辛伐他汀治疗与安慰剂比较能够降低病死率,并且能够减少机械通气的时间。上述研究提示炎症反应强的“Reactive” 型ARDS患者病情更危重且预后差,需要临床医生更多的关注及相应治疗。

  3.   驱动压与ARDS的发生及远期肺功能

  驱动压(ΔP)是扩张整个呼吸系统的动力,在呼吸力学运动方程中,其公式表示为潮气量(Vt)与呼吸系统顺应性(Crs) 的比率(ΔP=Vt/Crs)。研究显示在患者胸壁弹性阻力无明显增高的前提下,ΔP能够间接评估肺应力和应变,并于ARDS患者病死率相关,但在肥胖的ARDS患者中驱动压与病死率无明显相关性。目前大多数学者主张可将驱动压<15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)作为评估ARDS患者Vt设置的安全限值。虽然近期回顾性研究显示,对于非ARDS患者机械通气第一天的驱动压与住院病死率无关。但是驱动压高会增加重症患者发生ARDS的风险。对2018年前瞻性多中心观察性研究数据的二次分析显示,对于患者至少存在1项ARDS的高危因素的患者,驱动压是导致高危患者7 d内进展为ARDS的危险因素, cutoff值在11.5 cmH2O时敏感性为72%,特异性为73%。而ARDS发生风险与潮气量、PEEP和其他基础危险因素无关。提示对于存在ARDS高危因素的患者,控制驱动压也非常重要。

  驱动压影响ARDS存活患者远期肺功能。近期一项前瞻性长程队列研究在圣保罗6家重症医学科(ICU)中纳入了22例存活的中重度ARDS患者,发现驱动压不仅与患者出院后1个月及6个月肺功能相关,而且与患者肺纤维化指标N-端Ⅲ型胶原肽的表达相关, 入院24 h内驱动压低于13 cmH2O的患者,远期肺功能及纤维化指标均优于驱动压高于13 cmH2O的患者。驱动压对ARDS患者肺纤维化及远期肺功能影响仍需进一步研究证实。

   4.   膈肌保护性机械通气策略

  机械通气是ARDS患者常用的治疗手段,但机械通气支持过度导致膈肌废用性萎缩,机械通气支持不足又可能导致膈肌疲劳,均可导致膈肌功能障碍。因此,协调机械通气和膈肌功能的关系至关重要。2018 年,提出了膈肌保护性通气策略的概念,Goligher等发现膈肌增厚变异率可作为机械通气过程中保护膈肌功能的一个指标。该前瞻性队列研究发现,膈肌增厚变异率增加或降低10%以上时,均与膈肌功能障碍相关,而维持膈肌增厚变异率在±10%以内可一定程度保护膈肌功能。大部分膈肌萎缩和损伤在机械通气开始后的2~3 d内就会发生,膈肌保护性通气策略须在机械通气开始后的24~48 h内实施。另外,早期的肢体功能和膈肌功能锻炼也是改善机械通气患者膈肌功能的重要手段。值得注意的是,实施膈肌保护性通气需注意患者的自主呼吸与氧合及血流动力学变化,以及如何同时实现膈肌保护与肺保护。目前膈肌保护性通气策略的研究尚处于早期阶段,进一步明确其关键指导参数及可行方案至关重要。

  5.   经鼻高流量氧疗不改善存在免疫抑制的呼吸衰竭患者预后

经鼻高流量氧疗(HFNC)可保持恒定的供氧浓度并维持一定的呼气末正压水平,同时其充分的加温加湿功能提高患者舒适性,与传统氧疗方式相比有明显优势,常应用于存在免疫抑制的呼吸衰竭患者的呼吸支持以避免气管插管。2018年JAMA 上发表的一篇针对免疫抑制人群的RCT研究发现,与传统氧疗方式相比, HFNC并不能改善患者的28 d病死率,两组的插管率也无明显差异。该研究与以往免疫功能缺陷患者高流量氧疗回顾性研究的结论类似。免疫功能缺陷患者出现呼吸衰竭往往病情较重,低氧血症难以纠正,虽然高流量氧疗未能改善呼吸窘迫的症状及患者预后,但在早期气管插管不能获益的情况下,仍不失为呼吸支持治疗的一种选择。


二、脓毒症诊疗理念的进展

  脓毒症目前仍然是ICU患者死亡的最重要的病因。尽管近年来对脓毒症的病理生理的理解有了长足的进步,但目前除了抗菌药物之外,仍然没有一种药物被证实可以改善病死率。早期诊断及早期合理的治疗仍然是改善预后的关键,然而研究表明在急诊室超过1/3脓毒症休克患者表现出非特异性的症状,使得诊断及治疗存在不同程度的延迟,促使临床医生予以高度关注。

  1.   生物标志物及人工智能辅助脓毒症早期诊断

  生物标志物有助于脓毒症的早期诊断。尽管生物标志物在脓毒症的诊断上存在一定的局限性,但仍然可以辅助医生进行临床诊断。CAPTAIN 研究比较了28 个生物标志物对脓毒症患者的诊断价值, 发现C反应蛋白及HLA - DRA 的mRNA 与脓毒症相关, C 反应蛋白(CRP) 的诊断价值曲线下面积(AUC) 为0. 76 (0. 68 ~ 0. 84)。此外, Shankar‑Hari等检测了疑似感染患者淋巴细胞的47个表面标志物,发现单核细胞CD24 和C D279 增加、单核细胞HLA-DR减少与脓毒症密切相关,能够预测脓毒症的发生。上述研究也提示在结合传统生物标志物的基础上, 开发新的生物标志物有望辅助脓毒症的早期诊断。

  人工智能是实现脓毒症早期诊断的新方向。随着大数据时代的到来, 针对大样本的脓毒症患者进行分析,可以找出脓毒症患者的特点, 从而构建诊断模型。Nemati 等也研发出一套机器学习模型通过实时监测患者一系列特征来预测脓毒症的发生, AUROC为0.83~0.85,为临床早期识别脓毒症提供新方法。

  2.   集束化治疗及人工智能优化脓毒症的早期治疗

  早期合理的治疗是改善脓毒症患者预后的关键。为更好地落实早期的规范治疗, SSC指南制定了bundle治疗方案。最近美国纽约州的研究显示脓毒症患者随着bundle执行的延迟,病死率逐渐增高。甚至有研究表明即使在3 h内完成bundle的措施也可能是不安全的,而要求针对脓毒症患者给予尽可能快的治疗。尽管缺乏非常全面的循证依据,已经有学者提出脓毒症诊断后的1h bundle治疗方案。

  人工智能为寻找脓毒症优化治疗方案开辟新途径。同脓毒症的诊断一样,根据大数据的分析,可以得到最优化的治疗方案。Komorowski等通过机器深度学习大量数据,分析了无数的治疗决策来寻找最佳治疗方法,设计了一个人工智能医师,并证明了人工智能临床医生选择的治疗方法比人类临床医生更可靠。在独立于训练数据的大型验证队列中,临床医生的治疗和人工智能决定相结合有望明显降低脓毒症患者病死率,为脓毒症患者提供个体化的临床可行治疗策略。

 

三、急性肾损伤与肾脏替代治疗进展

  AKI是重症患者常见的疾病,重视不同病因及器官基础状态下AKI病理生理特点有助于实现早期预防、诊断及治疗。超声技术的发展及大数据时代的来临,为AKI的风险预测及评估开辟了新的方向。

  1.   基于不同疾病分型重新解读AKI的病理生理特点

  2018 年, 美国匹兹堡大学重症医学科John Kellum教授对ICU中AKI各种亚型进行综述,主要包括脓毒症相关AKI、大手术并发AKI、肾脏低灌注A K I 及肾毒性药物暴露A K I 四种亚型, 每种亚型的病理生理过程及预后都不相同, 脓毒症相关A K I 患者病死率显著高于其他亚型。因此,在目前KIDGO诊断标准,明确导致AKI的病因及可能发生的病理生理改变,从不同的病理生理改变出发, 有利于实现AKI早期预防、诊断和个体化的治疗。

  2.   CEUS在 AKI 早期诊断及预后评估中有重要意义

  随着重症超声技术在床旁的广泛开展,肾脏超声造影(CEUS) 技术解决重症患者肾脏灌注评估的临床难题。2018年Harrois等研究利用CEUS技术评估感染性休克患者肾皮质灌注水平,发现与非休克患者相比,休克患者肾脏皮质灌注指标mTT升高、PI下降,提示感染性休克患者肾脏灌注不足。研究发现在感染性休克患者复苏中,即使传统的大循环的血流动力学指标已经达标,但肾脏皮质灌注仍可能不足,提示大循环血流动力学恢复并不代表着以肾脏为代表的内脏器官灌注的改善。肾脏超声造影技术为床旁肾脏功能和灌注评估提供可能,为AKI的诊疗带来飞跃发展。

  3.   亚临床AKI值得重视,探索新型生物标志物迫在眉睫

  目前临床医师对AKI 诊断依赖KDIGO 诊断标准, CEUS 下可见肌酐及尿量正常患者的肾脏皮质灌注不足,提示肾损伤的发生早于肌酐及尿量的改变, 导致临床医师不能及时诊断AKI 而延迟治疗。FDA批准的第一个商品化产品“NephroCheck”组合了IGFBP7和TIMP-2,Ronco 教授团队进行的单中心研究(n=800)结果证实在入ICU前4d“NephroCheck”具有良好的AKI预测价值,而2018年发表在Crit Care 的FROG-ICU研究结果表明,在AKI预测方面penKid较NephroCheck具有更高的准确性, 在是否需要RRT作为观察指标上penKid也具有更高的准确度。目前认为寻找敏感性高、特异性好且生物半衰期长的生物标志物是未来AKI研究的重要方向。

  4.   人工智能将应用于重症患者AKI发生风险的预测

  如何早期识别高危因素对AKI 的预防至关重要。西北大学和德克萨斯大学健康科学中心的研究人员开发人工智能系统,从电子病历中收集和提取危险因素,并预测患者入ICU首个24 h内发生AKI的风险。该团队从MIMIC-Ⅲ数据库中141 470例患者的16 560次ICU住院信息中收集了77 160份病例记录, 通过建模及验证,结果发现该模型对AKI发生具有良好的预测价值(AUC=0.779),但该模型并不稳定,特异较差,基于此模型的表型系统及数据库开发仍在继续。2018 年谷歌子公司DeepMind宣布了与美国退伍军人事务部的合作伙伴关系,其合作内容中包含70多万份医疗记录的使用权,将进一步研发重症患者AKI的预测模型。由此可见, 在大数据时代人工智能在AKI风险预测中的地位不容忽视。

 

四、重症神经系统疾病治疗进展

  1.   预防性低温治疗不改善重型颅脑损伤患者神经功能预后

  尽管低温治疗改善心肺复苏术后神经功能预后已被广泛接受, 但在创伤性颅脑损伤中的效果仍存在争议。近期POLAR研究中, 低温治疗组在早期将体温控制在33~35℃至少72 h后逐渐复温,在创伤后6个月由设盲评估者评估神经功能。发现低体温治疗组扩展格拉斯哥预后评分与常规治疗组无显著差异。提示对重型颅脑损伤患者,早期预防性低体温治疗不能改善神经功能预后。

  2.   缺血性脑卒中血管内取栓时间窗延长

  既往研究认为急性脑卒中症状出现6 h内行血管内取栓可使临床获益,但6 h后的效果仍不明确。Nogueira RG等发表多中心前瞻性随机研究(DAWN)探讨了血管内取栓是否可使颅内颈内动脉或近段大脑中动脉闭塞后6~24 h的患者获益。发现与标准治疗组相比,取栓组90 d预后明显改善(uwMRS,5.5 分 v s . 3.4 分) , 功能独立(MRS≤2)比率明显增加(49% vs. 13%),而两组颅内出血发生率及死亡率差异无统计学意义。提示即使在急性卒中发生后6~24 h血管内取栓加标准治疗仍可降低致残率。DEFUSE-3研究也证实,对于距最后正常时间6~16 h的颈内动脉或大脑中动脉近段闭塞患者,取栓加标准药物治疗组90 d预后更好。根据以上两项研究结果,美国心脏学会联合美国卒中学会更新的急性缺血性卒中治疗指南指出,对于脑部大血管血栓栓塞的患者,取栓治疗的时间窗可从6 h延长至24 h。

 

五、成人患者疼痛、躁动/镇静、谵妄指南发布

  美国重症医学学会于2018年8月发布了ICU内成人患者疼痛、躁动/ 镇静、谵妄指南。指南中包括两项强推荐。指南推荐疼痛评估及标准化管理,认为当前阿片类药物仍然是疼痛管理的主要药物,但支持使用多模态的药物疗法作为镇痛的组成部分以减少阿片类药物和镇静剂的使用,强烈推荐使用神经性止痛药物(如加巴喷丁、卡马西平及瑞普巴林)与阿片类药物一起用于神经性疼痛管理中的危重患者;推荐有创操作时不用吸入性麻醉药物。重症患者的镇静可以选用右美托咪定和丙泊酚。2018年PADIS指南新增了早期活动以及睡眠改善等相关内容。指南鼓励重症患者早期进行康复治疗,推荐使用多模态策略改善重症患者睡眠。对于机械通气的患者,推荐夜间使用辅助-控制通气模式患者睡眠状况。

 

六、欧洲肠内肠外营养学会重症营养新指南颁布

  欧洲肠内肠外营养学会最新营养指南总结了目前营养相关研究的结果结合专家意见,针对既往对营养的指南提出新的看法和认识。新的指南采用问题式罗列,主要的变化如下:(1)所有ICU住院患者均应考虑医学营养治疗,特别是住ICU 时间>48 h的,要进行常规营养状态及营养风险评估;(2)如果没有禁忌仍优先口服,其次EN,再PN,且EN应该给予连续性EN,当然对于高误吸风险的患者推荐使用幽门后喂养;(3)对于机械通气的患者推荐监测能量代谢,而营养的目标量推荐是在急重症早期热卡推荐为70%, 蛋白的目标是每日1.3 g/kg,强调了要进行康复功能锻炼;(4)关于一些营养调理素,其中烧伤创伤及重症创伤患者推荐使用谷氨酰胺,可给予营养剂量的富含ω-3脂肪酸可以肠内营养,对于进行PN的患者, 可给予富含EPA+DHA的脂肪乳剂; 另外对于重症患者要注意微量元素及维生素的补充。

( 摘自《中华医学信息导报》2018年第33卷第24期)



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