2018年神经病学研究进展
发布日期:2019-01-11 09:49:48 来源:中华医学信息导报 作者: 北京协和医院神经内科 崔丽英 浏览次数:

崔丽英


  2018年是神经病学各项研究取得丰硕成果的一年。这一年,脑血管病、神经系统变性病、帕金森病、癫痫、中枢神经系统炎性脱髓鞘病、神经肌肉病、头痛等领域均有很多进展和发现,本文对2018年神经病学研究进展进行盘点、总结。

 

脑血管病

1. 急性期治疗

  2018年度国际脑血管病领域可谓硕果累累。静脉溶栓和血管内血栓切除术是急性缺血性卒中再灌注治疗的两大法宝,但是严格的时间窗限制了其临床应用。继“DAWN”研究之后,本年度2项大型研究为扩大再灌注时间窗再添新证据。“DEFUSE3”研究旨在探讨对于发病6~16 h内颈内动脉颅内段或大脑中动脉近端闭塞且存在缺血半暗带的急性缺血性卒中患者[梗死体积(缺血核心)<70 ml,缺血卒中体积/梗死体积≥1.8],血管内治疗是否优于标准药物治疗。结果显示,与单独内科治疗相比,血管内治疗联合内科治疗与90 d良好功能预后(mRS0- 2)及较低的病死率有关,而两组间症状性颅内出血和严重不良事件的发生率无显著差异。因此研究认为对于近端MCA或ICA闭塞合并缺血半暗带且最后正常时间为6~16 h的缺血性卒中患者,血管内血栓切除术联合内科治疗比单纯的内科治疗可能带来更多临床获益。另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照“WAKE-Up临床研究”,利用MRI-DWI和FLAIR错配,验证发病时间不明卒中采取静脉溶栓治疗的安全性和有效性。该研究纳入503例发病时间不明确但符合其他静脉溶栓临床标准的急性卒中患者, DWI显示急性梗死而FLAIR相应部位无脑实质高信号(提示发病4.5 h内),随机分至静脉溶栓组(254例)和安慰剂组(249例)。结果显示静脉阿替普酶能够改善DWI和Flair错配患者的90 d功能预后,但是颅内出血发生率更高。上述研究结果表明,对于急性缺血性卒中,影像学策略有助于选择适合再灌注治疗的患者,将来或许能更改急性缺血性卒中再灌注治疗的时间窗, 让更多的患者获益。

  值得注意的是,血管内治疗的最佳实践策略尚有很多问题亟待解决。尽管清醒镇静已经成为血管内治疗的常规麻醉策略,但麻醉方式是否影响急性缺血性卒中患者血管内治疗的预后一直存在争议。本年度HERMES工作组在The Lancet Neurology 上发表的Meta分析共纳入7 项研究的1764例患者(标准治疗组893例,血管内治疗组797例),30%(236例)的血管内治疗患者接受了全麻。结果显示血管内治疗较标准治疗能更显著改善患者3个月预后,这一优势与麻醉方式无关;但是与全麻患者相比,采取非全麻的患者临床预后更好。该研究结果提示血管内治疗时应尽可能避免全身麻醉,但全身麻醉并不是血管内治疗的禁忌。

  缺血性卒中血管内治疗前,静脉溶栓仍是目前唯一被认可的标准治疗;然而美国和欧洲卒中指南中对于阿替普酶静脉溶栓的年龄和时间窗限制各不相同。一项纳入8项关于阿替普酶的随机对照研究的Meta分析显示,去除欧洲指南中80岁年龄上限或将美国指南中时间窗从3 h 延长到4.5 h,可以分别使得进行静脉阿替普酶溶栓的人数增加17%和36%,且病死率并无明显增高。尽管阿替普酶是目前唯一被认可的溶栓药物,但它具有输注时间长、再通率低等缺点。“EXTEND-IATNK”研究结果表明,相比于阿替普酶,发病4.5 h内急性缺血性卒中患者血栓切除术前给予替耐普酶与较高的再灌注率和更好的功能预后有关。

2.  二级预防

   二级预防方面,小卒中或短暂性脑缺血(TIA)患者卒中复发率高达3%~15%,如何选择最合适的抗血小板治疗策略一直备受关注。继“CHANCE”研究之后,双抗血小板(阿司匹林联合氯吡格雷)治疗对于小卒中或高危TIA患者的有效性,被全球多中心随机双盲安慰剂对照POINT研究(纳入北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等10个国家269家中心的4881例患者)进一步证实。“POI NT”研究发现,与单独使用阿司匹林相比,双抗治疗能使严重缺血事件率进一步降低1.5%(HR,0.75;95%CI,0.59~0.95),但同时严重出血事件风险增加0.5%(HR ,2.32;95%CI, 1.10~4.87)。该研究结果表明高危TIA或小卒中患者接受短期双抗治疗安全有效。

  “NAVIGATEESUS”研究为多中心、事件驱动、随机对照3期临床试验,来自31个国家共459个中心参与,共纳入了7213例患者(利伐沙班组3609 例vs. 阿司匹林组3604例),旨在验证不明原因栓塞性卒中(ESUS)患者采用利伐沙班比阿司匹林能够更有效预防卒中复发。研究结果令人遗憾:利伐沙班在预防ESUS复发方面并不优于阿司匹林,而主要出血风险显著高于阿司匹林组(1.8%vs .0.7%, P <0.001),提示利伐沙班在ESUS二级预防中不但没有带来有效性获益,反而增加出血风险。


神经系统变性病

1.  阿尔茨海默病(AD)

  基于生物标志物的AD概念转变

  2018年,美国国立衰老研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)正式发表AD新的研究框架,首次从生物学标志物的角度定义AD,与临床认知功能相互平行。AT(N)(C)分类系统中, A代表β-淀粉样蛋白(Aβ)相关标志物,包括脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40、Aβ标记的正电子发射体层摄影(Aβ- pET)等;T代表Tau蛋白相关标志物, 包括脑脊液p-Tau、Tau-pET等;N代表神经元及脑损伤,主要指结构性MRI 所见的萎缩、FDG-pET低代谢、脑脊液T-Tau等;C代表认知功能。其中N 和C不具有疾病特异性,加括号以示区别。A+定义为阿尔茨海默连续谱,A+ T+定义为阿尔茨海默病。

  针对新的研究框架,以下几点需要强调:(1)AD的概念进入生物标志物时代,目的是进一步将诊断前移,将AD的病理生理改变定义为连续的演变过程,建议未来新的临床研究以此定义为基础,但目前还不能用于临床诊断; (2)Tau蛋白的地位发生改变,此次将p-Tau和T-Tau分开,前者为AD特异性标志物,后者仅与神经损伤相关, 不具有特异性;(3)临床认知功能作为与生物标志物平行的特征进行并列描述,如阿尔茨海默病伴痴呆。

  AD机制研究和治疗

  从上述新定义可以看出Aβ沉积仍然是公认的AD的关键致病机制,2018 阿尔茨海默病协会国际大会(AAIC) 重要研究奖项授予在Aβ纤维结构解析领域做出贡献的RobertTycko教授。尽管既往以此为靶点的药物均未成功进入临床,但Aβ作为药物开发的核心仍是重要方向。AAIC上公布的BAN2401Ⅱ 期临床试验,尽管主要终点指标是阴性的,但次级终点结果令人振奋,包括能够减少脑内淀粉样斑的沉积,改善临床认知功能和生活能力,该药物是单克隆抗体,能够特异性结合Aβ并清除。

  发病机制方面,免疫系统和神经退行性疾病的关系也备受重视。研究显示,免疫系统在中枢神经系统的可塑性、损伤修复、退行性变等过程中均起到重要作用,调节免疫系统有望成为神经变性疾病治疗的另一潜在靶点。随着肠道微生物菌群研究的兴起,脑肠轴与AD发病的相关性前景良好,动物研究显示改善肠道微生物群可减少脑内Aβ 斑块及炎症反应并增强动物记忆力。这些研究为新的AD治疗提供了靶点。

  预防和危险因素管理

  预防和危险因素控制目前被认为是减轻AD社会负担的主要途径。基于FINGER研究的大量生活方式干预研究逐步推进。2018年SpRINTMIND前期研究结果显示强化降压能够有效减少MCI和AD的发生。与普通降压(收缩压140 mmHg以下)相比,强化降压(收缩压120 mmHg以下)能够减少19%的新发MCI;MCI和各种痴呆的总体结局减少15%。此外,女性比男性更易患AD,研究发现妊娠史、月经史与AD的发病风险相关;因此,针对普通人群的有效危险因素控制以及针对特殊人群的特殊风险控制仍将是AD防治领域的热点。

2.  帕金森病(PD)

  2018年,PD的流行病学数据得到更新。一项对1990—2016年全球PD疾病负担的系统分析提示,截至2016年全球约610万人患PD,而1990年仅250万人,年龄标化患病率增加了21.7%,提示PD患者数的增长不仅是人口老龄化的问题。2015年国际帕金森和运动障碍协会(MDS)的PD诊断标准更新后, 2018年在MovDisord上发表的一项研究首次验证了该标准的敏感性和特异性, 提示新的诊断标准总体准确性优于既往英国帕金森病诊断标准。

  PD治疗研究也如火如荼。一项对炎症性肠病(IBD)的大型观察性研究(144 018例IBD患者,720 090例无IBD 对照)表明,IBD患者的PD患病风险较高(28%),而前期应用抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂可减少PD 的发生(78%)。此外,羟丁酸钠对改善PD夜间睡眠质量及日间睡眠过多有效。一项针对聚集性α-突触核蛋白的人源化单克隆抗体(pRX002)治疗的RCT研究纳入了80例PD患者,为期24 周的观察表明安全性良好,可进入Ⅱ期临床试验。手术治疗方面,聚焦超声下丘脑底部切开术也显示了一定的效果: 一项对PD患者非对称性运动症状的小样本研究提示,该方法可用于改善帕金森病非对称性运动症状,随访6个月安全性良好。

3. 肌萎缩侧索硬化(ALS)

  2018 年底,Lancet 发文首次公布了运动神经元病(MND)全球疾病负担( GDB ) , 该文收集了1990 —2016 年间共195 个国家及地区的MND 相关数据。在2016年,全球共有33万例MND患者,造成约92.6万伤残调整生命年及3.4 万例患者死亡;中国共有5. 4万例MND 患者,造成约10.7万伤残调整生命年及3 0 0 0 例死亡。全球范围内全年龄组的患病率约为4.5/10万。年龄标化患病率最高的地区主要集中于社会人口学指数(SDI)较高的国家,包括北美、澳大利亚和西欧,但亚太高SDI国家(日本、韩国、新加坡)的患病率及发病率却低于预期。在GDB的危险因素分析中,无一与MND发病相关。

  ALS 的生物学标志物探索成为2018 年研究热点。ALS 患者血清及脑脊液中的神经丝蛋白轻链和磷酸化重链浓度会随着疾病进展而升高, 其可作为ALS 的预后标志, 有回顾性研究表明ALS 患者在发病之前其神经丝蛋白浓度即已高于正常对照组。影像学标志物研究也将目光更多地转向了携带C9orf72 、MATp 及GRN 等基因突变而未发病的患者, 学者们应用体积测量及动脉自旋标记等技术发现, 这些临床前患者的若干脑区已经出现了不同程度的萎缩及低灌注, 有望为MND/FTD的早期诊断提供帮助。

  ALS 治疗研究仍无突破性进展, Ibudilast 及Np001等药物均未传佳音。2018 年2 月美国食品和药物管理局(FDA)发布了ALS治疗药物开发的指南草案,该指南旨在协助申请人开发临床用于治疗ALS的药物,主要涉及目前FDA 关于支持ALS治疗药物临床开发计划和临床试验设计的思考。


癫痫

  针对难治性癫痫治疗的研究仍然是2018 年癫痫领域的热点, 研究结果令人鼓舞。多项临床试验证实大麻二醇( CBD ) 对药物难治性特殊类型癫痫患者有效。2018 年由英国吉瓦制药公司(GW)研发的纯植物来源CBD口服制剂Epidiolex,首次获得FDA批准,可用于2 岁及以上儿童期伴弥漫性慢棘- 慢波癫痫性脑病(Lennox-Gastaut综合征)及婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet 综合征)患者。此外,FDA在2018年还批准了新药Diacomit (stiripentol ) 、Everolimus分别用于2岁及以上Dravet综合征患者和结节性硬化相关局灶性癫痫患者的联合用药。美国神经病协会和癫痫协会于2018年6月发布新发癫痫治疗基于循证医学的指南更新,这是自2004 年以来的首次更新,新增了8种抗癫痫药物,包括自2004年起FDA新批准的6 种第三代抗癫痫药物:艾司利卡西平、依佐加滨、拉科酰胺、吡仑帕奈、普瑞巴林和卢非酰胺;以及新获FDA批准用于癫痫治疗的两种老药:氯巴占和氨己烯酸。部分药物难治性癫痫患者需要手术治疗, 基于SANTE 临床试验的阳性结果,2018年FDA批准了脑深部电刺激(DBS)作为联合治疗在难治性成人癫痫患者中的应用。

  此外,癫痫猝死(SUDEp)也争论较多。SUDEp为最常见癫痫死因,其中钠离子通道基因突变患者具有更高猝死可能。在该类患者中,心律变异性可作为潜在指标,协助判断癫痫猝死的风险。老年人群癫痫发病率逐年增加,最新前瞻性队列研究对60岁以上新发癫痫患者进行危险因素分析,发现ApOEε4基因型、脑卒中、痴呆以及中年时期高血压、糖尿病、吸烟均增加癫痫发生风险。


中枢神经系统炎性脱髓鞘病

  2018年,治疗、生物学标志物和新疾病谱的定义继续成为中枢神经系统脱髓鞘病领域的三大热点。

1.  治疗领域

  治疗的突破主要针对进展型多发性硬化(MS)。异丁司特是一种用于治疗哮喘和卒中后眩晕的磷酸二酯酶抑制剂,在255例原发或继发进展型MS患者参加的Ⅱ 期临床试验中的研究结果显示,随访96周时,异丁司特组脑萎缩率较安慰剂组降低48%。该临床试验不仅首次将新的核磁共振参数用于MS的治疗研究,而且提示原发和进展型MS由于存在较多相似性,在开展临床试验时可同时入组进行研究。

另一项有中国患者参与的、旨在观察siponimod在继发进展型(SpMS)患者中疗效的Ⅲ期临床试验结果显示,治疗组3个月肯定残疾进展风险较安慰剂组下降21%,安全性与其他S1p受体调节剂类药物(芬戈莫德)相当,且治疗初期6 d 的剂量滴定法可有效减少心脏不良反应的发生。

2.  新生物学标志物的发现

  生物学标志物主要针对神经元损伤。随着新的检测方法(singlemoleculearray) 的应用,神经丝蛋白轻链再次受到关注。一项大规模纵向研究显示,MS患者早期血清神经丝蛋白轻链浓度与后期残疾进展和脑/脊髓萎缩程度显著正相关,提示该血清标志物有望成为第一个监测MS患者病情进展的生物学指标。

3.  新疾病的定义

  在新疾病定义方面,国际上正式将MOG抗体相关中枢神经系统脱髓鞘病命名为MOG脑脊髓炎(MOG-EM),并制定了第一个诊断标准。在该标准中,强调了MOG抗体应以全长MOG蛋白做抗原的细胞法进行检测。


神经肌肉病

  2018年,神经肌肉病治疗领域的进展主要针对病因明确、发病机制清楚的遗传性神经肌肉病,治疗策略也采用全新的基因调节治疗。已进入临床应用阶段的是遗传性转甲蛋白相关淀粉样变RNA干扰治疗。2018年有两种针对本病的RNA 干扰治疗药物公布Ⅲ期临床试验结果。patisiran是一种利用脂质微粒包裹的双链siRNA,静脉注射后在肝细胞胞浆内与突变型或野生型Transthyretin(TTR) mRNA结合,使其降解。在ApOLLO试验中,与安慰剂相比,改良神经损害评分下降34.0分(95%CI -39.9~-28.1; P < 0 .001),生活质量评分改善21 . 1分(95%CI -27.2~-15.0;P <0.001)。Inotersen是另一种皮下注射的反义寡核苷酸,吸收后到达肝细胞,在细胞核内与TTRmRNA结合,使其降解。在NEURO-TTR试验中,与安慰剂相比,改良神经损害评分下降了19.7分(95%CI -26.4~-13.0; P <0.001),生活质量评分改善了11.7分(95%CI -18.3~-5.1;P <0.001)。不良反应方面,接受inotersen治疗的患者超过50%出现血小板减少,并有1例死于颅内出血。还有3%的患者出现肾小球肾炎。patisiran则仅出现轻中度不良反应。在2018年7月的NEJM 杂志同期发表上述临床试验结果,并配发评论。基于以上明显改变病程的研究结果,FDA先后批准这两种药物上市。此外,TTR四聚体稳定剂Tafamidis也已进入FDA上市快速通道,今后有望与上述药物共同用于本病的治疗。

  在慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(CIDp)皮下注射人免疫球蛋白治疗的pATH研究中,172例静脉人免疫球蛋白治疗有效患者被分为三组,分别接受安慰剂、低剂量人免疫球蛋白、高剂量免疫球蛋白皮下注射治疗,安慰剂组复发或疾病进展率[n =36;63%(95%CI 50~74)]明显高于高剂量组[n =19;33% (95%CI 22~46)]和低剂量组[n =22; 39%(95%CI 27~52)]。本试验证实了皮下注射人免疫球蛋白对CIDp的疗效, 为患者提供了更方便的治疗选择。


头痛

  2018年头痛领域的首件大事是公布了国际头痛疾病分类(ICHD)第3版,有先兆偏头痛、丛集性头痛和三叉神经痛的标准都被更新。从30年前以专家意见为依据的ICHD第1版到今天以科学研究为依据修订的第3版,头痛已成为神经系统疾病中分类最规范的疾病之一。

  皮层扩散性抑制(CSD)引起疼痛的机制被进一步研究,利用小鼠活体双光子显像,发现CS D数秒内软脑膜的巨噬细胞被激活,20 m i n内硬脑膜的巨噬细胞被激活且细胞靠近含有辣椒素受体的轴索。这些现象提示,先兆和头痛同时发生的患者可用软脑膜巨噬细胞激活解释,而先兆开始20~30 min后头痛的患者可用硬脑膜巨噬细胞激活解释。

  偏头痛治疗进展令人鼓舞。急性治疗方面,无缩血管作用的5-HT1F受体激动剂lasmiditan通过了Ⅲ期临床试验。预防性治疗方面, 以降钙素基因相关肽(CGRp)或其受体为靶点的单克隆抗体皮下注射剂被陆续批准上市。FDA批准了erenumab、fremanezumab、galcanezumab,欧洲药品管理局批准了erenumab用于临床。静脉注射剂eptinezumab预计2020年获批。

( 摘自《中华医学信息导报》2018年第33卷第24期)



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