创新理论体系 为臂丛神经损伤患者重建灵巧的手——记2017年中华医学科技奖一等奖“臂丛神经损伤及修复过程中的大脑功能重塑规律及新技术的转化研发和应用”
发布日期:2018-11-27 15:15:52 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:

  臂丛神经损伤是多发于青壮年上肢最严重的损伤之一, 可造成一侧上肢的完全瘫痪, 给患者本人、家庭和社会都造成沉重负担。目前治疗水平只能重建“会动的手”,但要重建“灵巧有用的手”仍是世界难题。复旦大学附属华山医院的徐文东带领他的研究团队进行理论创新,形成了大脑→脊髓→神经干→靶器官的完整理论体系, 并基于这个新的理论体系进行方法创新,研发中枢-周围联合治疗臂丛损伤的新手术和技术,诱导中枢和周围反馈形成良性脑重塑,临床上取得显著效果,多组神经移位术后运动(≥M3)、感觉(≥S3)功能恢复有效率达70% 以上,周围-中枢联合干预后灼性神经痛缓解率达60%、疼痛量表VAS 评分等平均下降约35%。项目组提出的臂丛损伤修复诊治新理论,被权威教科书Nerves and Nerve Injuries 等收录, 新技术受到了国际权威期刊Neurosurgery 的多次称赞,成功解决了重建“灵巧有用的手” 这一世界难题。习近平总书记指出,“实现全面小康,残疾人一个不能少”。该研究实现了恢复患者瘫痪手的功能,能够让患者重返工作岗位,对于减轻社会负担、解决社会问题具有重要意义。在2017年中华医学科技奖的评审中,徐文东团队的“臂丛神经损伤及修复过程中的大脑功能重塑规律及新技术的转化研发和应用”项目荣获一等奖。

  臂丛神经损伤常由交通伤导致,是最难治疗的周围神经损伤之一。随着我国交通业的迅猛发展,臂丛神经损伤的发生率较20年前增长20余倍,仅华山医院每年臂丛神经手术量就超过5000 例, 已造成沉重的社会负担。因此,对臂丛神经损伤的治疗一直是临床医学研究的焦点。当前治疗臂丛神经损伤的国际水平是: 单个动作恢复好, 但是复杂、协调运动恢复不佳, 脊髓→ 神经干→ 靶器官这种理论应用对于修复单根神经、恢复单个动作是有效的, 但对于重建“ 灵巧有用的手” 明显不够。基于以上思路, 徐文东团队进行了以下思考探索和创新研究。


徐文东团队合影

 

臂丛神经损伤后脑功能重塑的过程是怎样的?

  1.臂丛神经损伤后大脑患肢运动功能区出现沉寂:在大脑功能区的研究中,团队通过对臂丛神经损伤的患者进行大脑正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)检测,发现臂丛损伤后患肢运动中枢出现了葡萄糖代谢的降低,包括初级运动区(BA4)、辅助运动区(BA6)、感觉区(顶叶)和基底节区(尾状核头和壳核), 这一变化代表了患肢大脑功能区的失用和沉寂。进一步对不同利手臂丛损伤患者进行静息态功能磁共振检测,发现缘上回和扣带前回出现了低频振幅的增高,舌回和梭状回的低频振幅的降低。这些脑区改变还可能和利手的调控有关。这些结果表明,臂丛神经损伤后, 瘫痪肢体的运动中枢出现了广泛的异常。

  2.臂丛神经损伤后运动中枢内部、初级和高级运动中枢之间的功能连接发生改变:在功能连接方面,采用静息态功能磁共振研究臂丛神经损伤患者运动功能区之间的功能连接。取双侧的初级运动区和辅助运动区作为种子点,ROI-wise(基于感兴趣区)分析结果显示臂丛神经损伤患者双侧运动功能区间的功能连接明显减弱;Voxels-wise(基于体素)分析结果显示,臂丛神经损伤患者双侧初级运动区和辅助运动区之间的功能连接受到了明显的损害,这一功能连接的变化和患肢瘫痪后双手协作能力下降及运动计划能力受损有关。

  3 .臂丛神经损伤后运动网络层面的功能属性和效率发生改变:在脑网络层面,采用独立成分分析的方法对运动网络及执行、控制相关的高级网络的功能状态进行分析,发现运动网络的整体功能明显下降,并且进一步影响到运动网络与控制执行网络、额顶叶网络间的信息交换。这是国际上首次发现大范围的周围神经损伤(如臂丛神经损伤)可以逆行导致大脑中运动计划和协调能力相关的高级运动中枢也受到损害。

 

在手术修复后大脑功能又会发生怎样的相应变化?

  臂丛神经损伤经手术修复后,患肢和大脑的连接得到恢复,患肢通过再生的神经通路将信号反馈至大脑,大脑逐渐恢复对瘫痪手的控制,表现为沉寂的功能区逐渐恢复功能。这一点在肩肘功能恢复中表现较为明显, 但是要重建“灵巧有用的手”仍然很困难,因为大脑内手部功能区面积远远超过肩肘功能区, 控制手部的功能区更难以完全激活。目前重建手部功能最为有效的手术是健侧颈7神经移位术,这一手术是将健侧上肢的颈7 神经通过移位与损伤的臂丛神经进行连接,即“左右交叉”移位手术。

  在临床上观察到,健侧颈7 神经移位术后早期,瘫痪手需要在健侧上肢带动下才能运动, 但是经过几年的功能锻炼后,患者能够独立控制瘫痪手而不需要健肢的带动。对患者进行5 年以上功能磁共振(fMRI)长期随访发现,恢复良好、能够独立活动患肢的患者,瘫痪手的独立活动与患肢沉寂的原有功能区重新激活有关,包括患肢对侧的初级运动区中的手功能区、辅助运动区等出现明显激活,也就是恢复到损伤前的对侧大脑支配模式, 这提示大脑出现跨半球重塑的现象。在临床随访中,进一步的大脑PET 扫描研究发现,健侧颈7 神经移位术修复臂丛神经后,双侧半球间的抑制的现象会出现逆转,来自对侧运动中枢对患肢原有功能区的抑制转变为兴奋,促进原有沉寂功能区的激活,这一现象也反映了大脑对臂丛神经移位手术的适应性改变,与患肢的功能恢复同步出现,这也是神经移位术后跨半球功能重塑的机制之一。

  在臂丛神经修复后患肢总体功能得到恢复的情况下,项目团队进一步分析运动功能区通过跨半球重塑回到沉寂的原有功能区对手精细功能恢复的重要性。通过经颅磁刺激诱发运动电位的方法对患肢手内肌、手外肌的中枢支配模式进行分析,发现支配粗大运动的手外肌的运动中枢发生跨半球的功能重塑,激活对侧半球的原有功能区,其功能恢复也相应较好;而之后配精细功能的手内肌的运动中枢一直局限在同侧半球内,无法回到对侧的原有功能区,其功能恢复也有限。这证实了患肢原有沉寂功能区的激活是神经移位后患肢功能恢复, 尤其是精细功能恢复的关键中枢机制。

最终研究得出结论,臂丛神经损伤修复后,大脑总是试图启用原有运动功能区来恢复对患肢的控制,即使外周通路已经通过手术发生了改变,原有沉寂功能区的激活对患肢控制是功能有效重建的标志,甚至会跨大脑半球恢复沉寂的原有功能区对患肢的控制。


徐文东团队荣获2017年中华医学科技奖一等奖

 

怎样的手术修复方式最有利于脑功能重塑?

  基于新的“ 大脑→ 脊髓→神经干→靶器官”的理论体系,团队转化开发出促进患肢原有大脑功能区激活的多组神经移位手术和个体化康复方法,使用无创方法促进大脑沉寂功能区激活,开发出中枢- 周围联合互动的针对性治疗技术,形成良性脑重塑,最终重建“灵巧有用的手”。

  1.针对主要控制肩肘功能的臂丛神经上干损伤:由于肩外展和伸肘运动相互协同、肩内收和屈肘运动相互协同,设计了部分同侧颈7神经移位术来修复臂丛上干,从而使脑重塑相互协同和促进。对最初的8例肩肘关节不能活动的患者进行平均3年的随访,患者肘关节恢复到1 1 0°~1 5 0 °, 屈肘肌力4 ~ 5 级, 肩外旋达2 5 ° ~ 5 0 ° , 部分患者肩外展可以达到1 8 0 ° 、肌力达4 级。由于耸肩、伸肘与肩外展动作是一组协同运动,屈肘和抓握也是一组协同运动,团队设计了副神经-肩胛上神经、桡神经肱三头肌肌支-腋神经移位术来重建肩外展功能,将正中神经或尺神经部分束移位至肌皮神经肱肌肌支和肱二头肌肌支来重建屈肘功能,平均随访33个月,所有患者可以全幅度屈肘,6/9 患者肩外展甚至达到正常范围,肌力达3 级或4级。

  2.针对主要控制手部功能的臂丛神经下干损伤:电生理研究证实肱肌肌支、旋后肌支来源于臂丛上中干,可用于修复臂丛下干损伤导致的手功能障碍。由于前臂屈肘、旋前与屈指协同、旋后与伸指协同, 根据脑重塑规律, 团队设计了肱肌肌支-骨间前神经、旋后肌支-骨间后神经联合移位术,并采用桡神经浅支修复尺神经感觉支以进一步恢复感觉功能,促进周围神经的感觉反馈,从而增强良性脑重塑、恢复手部精细功能。经过随访, 肱肌肌支或移位术后平均1 6 个月(12~28 个月)后83.3% 患者的屈拇屈指肌力、握力、神经电生理表现得到了显著恢复;旋后肌支移位2 年后90% 患者伸指功能得到恢复(肌力3 级及以上)。

  3 .膈神经-肋间神经联合移位术研究:膈神经和肋间神经都是修复臂丛神经的重要动力神经,二者同时又司管呼吸功能,那么受体神经的选择是否有限制、是否能分别用于修复一对互相拮抗的肌肉?通过对膈神经-肋间神经联合移位重建屈肘和伸肘功能的患者进行随访,研究发现神经都能够顺利再生,但是屈肘功能的恢复优于伸肘功能。其原因可能在于恢复一对拮抗肌功能时,重要功能的原有沉寂功能区优先得到重新激活。因此建议将膈神经-肋间神经联合移位用于修复一对协同功能的神经。此外,平均10年的呼吸功能随访表明膈神经联合3-4根肋间神经移位不会显著影响远期呼吸功能。

  4.改良通路健侧颈7神经移位术:团队在国内率先进行颈7神经改良椎体前通路移位手术。该术式的特点在于切断双侧前斜角肌能够减少动力神经和受体神经的距离,减小移植神经的长度, 使得健侧颈7 更顺利、安全通过椎体前间隙。改良后需要移植神经长度从13 cm 减为6 cm,甚至可以与受体神经直接缝合。

  5.无创方法调整皮层兴奋性:膈神经移位术是由华山医院手外科于19 7 0 年首创的术式,重建屈肘功能的有效率可达84.6%,但仍有许多医生对术后潜在的呼吸功能影响,尤其是患者进入老年期后的呼吸状况感到担心。因此在动力神经数量有限的情况下,项目组采用了膈神经端侧移位术这种特殊的方法,既能修复患肢功能又能保留膈神经功能。首先,通过动物实验证实膈神经端侧移位术后神经纤维可通过侧芽生长的方式再生进入肌皮神经。这种神经移位手术后, 膈神经可以同时控制瘫痪手和膈肌,在这个过程中大脑恢复对患肢独立控制的重塑机制更加复杂, 需要采用额外的手段来调整皮层兴奋性、促进原有沉寂功能区激活。在临床随访中发现,术后患者的屈肘功能得到部分恢复,但需要深呼吸运动进行辅助。通过对患者进行经颅磁刺激诱发运动电位(TMS-MEP)检测,发现膈肌的功能区和屈肘的功能区在脑区有部分重叠。因此,在膈神经端侧移位术后,进一步采用重复经颅磁刺激方法使患肢原有功能区激活。对最初的5 名患者进行2 4 个月以上的随访,临床结果显示,60%的病人得到了有效功能恢复,屈肘肌力可达3 级及以上,并且这些患者能够独立控制屈肘, TMS-MEP 检测发现肱二头肌和膈肌运动功能区逐渐分离, 肱二头肌运动功能区逐渐回归原有位置。这说明,膈神经端侧移位术后,可以通过无创方法调节皮层兴奋性,使大脑原有沉寂功能区激活、独立控制屈肘动作。

  6 .中枢-周围联合干预: 臂丛神经损伤后往往会继发严重、持续的灼性神经痛,给患者造成极大的痛苦。团队采用无创方法对患肢运动区进行重复经颅磁刺激(频率为20 Hz ) , 患者主诉疼痛症状得到持续缓解,20 d 随访Visual Analog Scale (VAS)疼痛评分平均下降34 . 6 % , Mc Gill 疼痛量表(MPQ)评分平均下降31 . 6 % 。大脑PET 扫描发现, 治疗后前扣带回、脑岛和尾状核等脑区的葡萄糖代谢降低, 这可能是疼痛缓解的中枢机制。随后联合中枢-周围神经磁电刺激方法,促使中枢和周围良性互动,形成最有利的良性脑重塑,不仅使疼痛进一步缓解,而且有益于神经再生和功能恢复。

 理论创新与临床转化

创新点一 首次发现臂丛神经损伤后大脑发生特殊变化,患肢原有运动功能区出现沉寂,高级运动中枢也发生广泛异常,甚至影响到运动功能区与高级中枢的联系。这是国际上首次发现外周的臂丛神经损伤可以逆行引起中枢运动功能网络出现大范围异常。

创新点二 首次发现臂丛神经修复后影响功能恢复的关键中枢机制。发现大脑总是试图启用原有运动功能区来恢复对患肢的控制,甚至会跨大脑半球恢复沉寂的原有功能区对患肢的控制。在国际上首次提出原有沉寂的运动功能区能否再次激活是功能恢复的关键。

创新点三 基于新的“大脑→脊髓→ 神经干→靶器官”的理论体系,转化开发出中枢- 周围联合互动的针对性治疗新手术和新技术, 并形成国际共识。这有利于从中枢层面理解和解决目前臂丛神经损伤诊治的难题, 同时, 这一结果提示研究周围神经移位诱发和增强脑重塑在治疗其他类型的神经损伤上也有重要的学术价值和临床应用前景。

 

获得国际认可 社会效益显著

  项目根据新的理论体系, 提出了新的治疗指南,受到了国际上的广泛认可和赞扬。项目组提出的臂丛神经损伤修复诊治新理论,被权威教科书Nerves and Nerve Injuries 等收录。Neurology ﹠ Neurophysiology 特发评论:“臂丛神经损伤后的脑重塑理论很重要。”对于提出的新手术和新技术,国际权威期刊Neurosurgery 多次特邀专家发表述评:“这是重要的工作, 作者值得称赞” “为严重损伤的患者提供了非常有希望的方案”……项目负责人连续受国际手外科协会邀请代表中国手外科在每三年一届的国际大会上作特邀发言和专题报告,作为中国代表在国际巡讲解剖学习班上进行示教。项目组举办国家级学习班和国际臂丛研讨会5~6 次/年, 累计学员超过1500名,2500 余例患者受益。国内应用于华中科技大学同济医学院附属协和医院、河北医科大学第三医院、无锡市手外科医院、哈尔滨医科大学附属第一医院等10个省和直辖市的13家医院,国外应用于Mayo Clinic等著名医疗机构,取得显著社会效益。

(摘自《中华医学信息导报》2018年第33卷第21期)





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